Мелатонин-это молекула с высокой противовоспалительной и антиоксидантной активностью. Эта молекула блокирует различные пути, вызванные повреждением клеток при воспалении.
Более конкретно, мелатонин блокирует АФК и РНС пути, таким образом смягчая окислительный стресс и повреждение клеток, предотвращая деление митохондрий и стимулируя слияние митохондрий, блокируя высвобождение митохондриальной ДНК и предотвращая митофагию, которая является фагоцитозом митохондрий.
Мелатонин усиливает синтез аденозинтрифосфата (АТФ), одновременно снижая уровень АФК. Ингибируя фермент матриксную металлопротеиназу (ММП) во внеклеточном пространстве, мелатонин предотвращает повреждение матрикса, поддерживающего внутреннюю среду клетки внутри ткани.
Во время сепсиса активированные иммунные клетки смещают свой метаболический профиль от окислительного фосфорилирования в митохондриях к гликолизу в цитоплазме посредством процесса, известного как метаболизм Варбурга. При этом макрофаги переходят от противовоспалительного фенотипа М2 к провоспалительным клеткам М1, тем самым внося свой вклад в гипервоспалительный профиль.
Ключевым фактором могут быть изменения структуры и функции митохондрий, которые снижают гибель клеток и организмов.
По мере продолжения пандемии коронавирусной болезни года (COVID-19) был изучен ряд различных препаратов на предмет их потенциальной эффективности в профилактике или облегчении инфицирования возбудителем вируса - коронавирусом 2 типа тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2). В новом исследовании клеточных и молекулярных наук о жизни обсуждается возможная роль мелатонина, антиоксиданта и противовоспалительного средства, в лечении COVID-19.
Мелатонин был в центре внимания многих исследований на протяжении всей пандемии COVID-19, поскольку это безопасная молекула со многими клиническими действиями, которые могут быть полезны для человека. Кроме того, мелатонин - это биомолекула, которая естественным образом вырабатывается в организме человека и связана с широким спектром противовирусной активности. Несмотря на его продемонстрированную безопасность и эффективность в снижении тяжести COVID-19, фармацевтические препараты или правительства не проявляли особого интереса к расширению его применения.
Это резко контрастирует с более широко разрекламированными, дорогими и токсичнымии менее безопасными методами лечения, такими как ремдесивир, глюкокортикостероиды и азитромицин. Таким образом, в настоящем исследовании рассматриваются доказательства использования мелатонина при лечении COVID-19.
Более ранние исследования показали, что мелатонин полезен для профилактики бактериального сепсиса, особенно у недоношенных новорожденных с септическим шоком или бактериальным сепсисом. Более того, более высокий уровень мелатонина в организме был связан с резистентностью к бруцеллезу.
Патогенез тяжелого течения COVID-19
и критические формы COVID-19 объясняются гипервоспалительным ответом, вызванным SARS-CoV-2, или в результате иммунной реакции на вирус или его компоненты. В любом случае, этот иммунный ответ на SARS-CoV-2 инициирует массивное и некоординированное высвобождение повреждающих ткани цитокинов и факторов комплемента, которые ответственны за клинические особенности прогрессирующего и часто смертельного заболевания.
При COVID-19 токсическая фосфолипаза sPLA2-IIA очень высока, что приводит к вредным изменениям в биомембранах в результате гидролиза жирных кислот. Высвобождение арахидоновой кислоты стимулирует циклооксигеназные пути, вызывая выработку медиаторов воспаления, таких как простациклины и простагландины. Это стимулирует выработку активных форм кислорода (АФК) и активных форм азота (РНС), которые повреждают клеточные и ядерные мембраны, а также ДНК.
Повреждение митохондриальных мембран приводит к дефициту энергии. Вторичная инфекция легких, инфицированных SARS-CoV-2, бактериями или грибами может привести к синергетическому повреждению за счет усиления высвобождения цитокинов, что приведет к острому респираторному дистресс-синдрому. В этой ситуации мелатонин оказывается полезным агентом.
Активность HIF-1α подавляется мелатонином, который обращает вспять метаболический сдвиг Варбурга, а также ингибирует воспалительные и макрофагальные изменения. Это предотвращает цитокиновую бурю, ингибирует провоспалительные ферменты циклооксигеназу и миелопероксидазу, а также подавляет воспалительную сигнальную молекулу ядерного фактора kB (NF-kB). Это приводит к увеличению выживаемости клеток, снижению уровня повреждения легких, уменьшению повреждения митохондрий и повышению уровня транскрипционных факторов и супероксиддисмутазы 2 (SOD2).
На сегодняшний день в настоящее время проводится несколько клинических испытаний для оценки эффективности мелатонина в дозах от 2 мг до 500 мг ежедневно, назначаемого пациентам с различным уровнем тяжелого COVID-19. Более ранние исследования не показали никакой токсичности, даже при самых высоких дозах. Более того, было предсказано, что мелатонин с наибольшей вероятностью будет контролировать инфекцию SARS-CoV-2.
Будущие исследования должны включать детей и других людей в широком возрастном диапазоне, чтобы улучшить обобщаемость этих результатов. Как только ключевые факты лечения мелатонином будут решены, добавление мелатонина к лечению может помочь защитить клетки и митохондрии от воспалительного повреждения с помощью эффекта Варбурга.
Авторы настоящего исследования указывают на то, что мелатонин по меньшей мере в два раза эффективнее ремдесивира или тоцилизумаба в снижении маркеров воспаления при COVID-19. Как ремдесивир, так и тоцилизумаб в настоящее время используются при определенных клинических ограничениях для лечения COVID-19, хотя оба препарата имеют значительные побочные реакции и должны вводиться внутривенно. И наоборот, мелатонин можно вводить перорально и любым другим путем, не вызывая никакой известной токсичности.
В нынешнем сценарии, когда устойчивость к вакцинам растет, а распространение вакцин в отдаленных районах мира ограничено, мелатонин, используемый отдельно или вместе с вакцинами/противовирусными препаратами, может быть частью ответа.
Ссылка на журнал:
Reiter, R. J., Sharma, R., Simko, F., et al. (2022). Мелатонин: подчеркивание его использования в качестве потенциального лечения при инфекции SARS-Cov-2. Клеточная и молекулярная наука о жизни. doi:10.1007/s00018-021-04102-3.
